「大内密探」第2期：让甲亢患者发生低血糖的真凶——胰岛素自身免疫综合征

作者：徐乃佳

来源：医学界内分泌频道

甲状腺激素是一种升糖激素——它有拮抗胰岛素的作用，同时能够促进肠道葡萄糖吸收及糖异生。甲状腺功能亢进时甲状腺激素分泌过多，患者可能由此血糖升高，并发糖调节受损甚至糖尿病，这不难理解。但如果遇到甲亢患者反复发生低血糖，这又是个什么鬼？

别着急，这其中的小秘密，我们慢慢道来。

先来看一个案例

患者女性，30岁，因“发作性心慌冷汗1周”入院。既往弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）半年，一直服用甲巯咪唑治疗，目前服用剂量为每天10mg，甲状腺功能监测正常，未服用普萘洛尔等其它药物。1周来，患者时有心慌出冷汗，发作时间不固定，进食碳水化合物后症状缓解。查体：血压/60mmHg，心率70次/分，甲状腺无肿大，其余无阳性体征。

入院查血、尿、粪常规、甲状腺及肝肾功能正常；75克葡萄糖耐量试验（OGTT）提示糖耐量减低，服糖3小时后血糖为2.6mmol/L；血清胰岛素释放试验提示血清胰岛素均＞mU/L，血清C肽基本正常，胰岛素抗体（IAA）（+），肾上腺皮质功能正常。住院期间先后发生4次低血糖，即刻查血糖为2～3.6mmol/L。腹部CT增强未见异常，可除外胰岛β细胞瘤、胰外肿瘤、功能性低血糖。考虑为甲巯咪唑所致胰岛素自身免疫综合征，停用甲巯咪唑，给予丙基硫氧嘧啶，少量多餐饮食，三个月后患者未再发生低血糖症，血糖波动于4～6mmol/L，血清胰岛素水平明显下降。

这一病例中，有哪些可能诱发低血糖的嫌疑犯？

疑犯A：胰岛素自身免疫综合征

虽然该患者未使用过外源性胰岛素，但患者胰岛素抗体（IAA）（+），说明血中有IAA，可结合大量的胰岛素，形成无生物活性的复合物，并使胰岛素降解减少，同时血糖升高，进一步刺激胰岛细胞增生分泌更多的胰岛素，出现高胰岛素血症。当大量胰岛素与抗体解离时，则引起血糖急剧下降，产生症状性低血糖，这就是胰岛素自身免疫综合征。其中IAA的存在是发病关键之一。

IAA的产生有两种诱发因素，一是自身免疫性疾病如Graves病，二是甲巯咪唑。自身免疫性疾病导致各种抗体产生不足为奇；甲巯咪唑之所以会诱发IAA，是因为自身的化学结构含有巯基，可与胰岛素的双硫键相互作用，使内源性胰岛素发生变构，触发免疫反应而产生胰岛素自身抗体。使用甲巯咪唑治疗的甲亢患者，4％可查出胰岛素抗体，并有低血糖发作。

胰岛素自身免疫综合征常需与胰岛素瘤相鉴别：

前者低血糖发生时间无规律，IAA阳性，放免法测血浆总免疫反应性胰岛素显著增高,常在mU/L以上，可伴有糖耐量异常；后者的低血糖多发生于空腹，胰岛素升高幅度不会超过正常值的10倍，一般可在胰腺影像学（包括血管造影）上找到占位病灶，IAA阴性。

疑犯B：β受体阻滞剂

临床上常用β受体阻滞剂对症治疗甲亢，其中又以普萘洛尔最为常用。而大量研究报道普萘洛尔与低血糖相关，特别在营养不良、麻醉和大量使用胰岛素的情况下，特别容易引起低血糖。

普萘洛尔可使儿茶酚胺作用减弱，造成肝糖原分解受阻，减少肝糖输出及糖异生，并可抑制脂肪酸，减少血中胰高血糖素水平，使血糖产生减少而引起低血糖。加之甲亢患者本身过多的甲状腺激素，一方面加快外周组织对葡萄糖的利用，另一方面促进肝糖原的分解，使患者糖原储备量减少，使低血糖加重。

并且，由于普萘洛尔可减慢心率，易掩盖低血糖所致的儿茶酚胺类和交感神经兴奋所引起的心动过速症状，因此低血糖症状往往不典型，易被忽略，甚至误诊。

疑犯C：肝损害

肝脏，对甲状腺素结合球蛋白的合成及甲状腺素的代谢、转化、排泄都具有十分重要作用。而甲亢患者常常并发肝损害，这与甲状腺激素的直接毒性作用、高代谢、心力衰竭、免疫和抗甲亢药物等因素有关。

甲亢合并肝损害时容易发生低血糖，主要原因包括：

①胰岛素的灭活障碍，半衰期延长，作用增强，应慎用含有胰岛素的极化液；

②肝及肌肉中糖元含量明显减少，糖异生能力下降；

③高代谢使葡萄糖的消耗增多。

疑犯D：甲亢危象

在甲亢未控制的情况下，由于应激因素可使甲亢病情突然加剧，出现危及生命的甲亢危象，此时可发生严重的低血糖症状：由于甲状腺机能高度亢进，糖皮质激素分泌加快，降解加速，并可影响其代谢；且持续的甲状腺毒症可引起肾上腺皮质功能损伤，肾上腺必然以最大的分泌能力来维持机体需要，而导致其对额外刺激的应激能力下降，使得在甲亢危象时肾上腺不能产生足够的糖皮质激素以应对危象。

另外，由于严重低血糖后出现的交感神经兴奋症状及昏迷常被甲亢危象症状所掩盖，所以治疗过程中应提高警惕。

“大内密探”总结

本件案例中，患者未使用外源性胰岛素和普萘洛尔，无肝损害、甲亢危象、肾上腺皮质功能减退症、肿瘤性疾病、胃部疾病等原因，因此排除了最后三种原因；加上该患者是服用甲巯咪唑后才反复出现低血糖，再结合IAA阳性、血清胰岛素水平极高，最终考虑为甲巯咪唑所致胰岛素自身免疫综合征。

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